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生命维持者：IL-15增加细胞的有效性和寿命
1658 人阅读发布时间：2022-11-24 17:09
IL-15是什么？
白细胞介素-15是一种作用原理类似于IL-2的细胞因子，包括具有诱导抗肿瘤反应的能力。先天免疫和适应性免疫严重依赖于IL-15。它被鉴定为一个四螺旋束细胞因子，并被报道为一个T细胞增殖因子，与IL-2共享相同的成分，IL-2受体β亚基和γ链。IL-15是一种多效性细胞因子。许多类型的细胞在广泛的组织中不断表达IL-15，包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞（DC）、T细胞、上皮细胞、成纤维细胞等。即便如此，巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞也是IL-15的主要产生者。[1]
IL-15的功能有哪些？
IL-15与IL-2有一些相同的功能，例如
IL-15是如何递呈给细胞？
根据其结构，三种IL-15受体在细胞表面表达。与IL-2Rα不同，IL-15Rα是一种高亲和力的结合蛋白，另一种是IL-2/IL-15Rβ和γ链复合物。一个由IL-15Rα、IL-2/15Rβ和γ组成的高亲和全异三聚体复合物，通过IL-2/15Rβ和γ传递信号。研究表明，分离出的IL-15R是一种不同的受体类型，尽管它没有发挥信号转导的能力，但对它具有较高的亲和力。淋巴样细胞、髓系细胞、单核细胞、成纤维细胞、上皮细胞、肝脏细胞等细胞均表达IL-15Rα。在细胞激活后，IL-15Rα通过反式呈递使IL-15保持在细胞表面，并通过形成免疫突触与邻近效应NK和T细胞上的IL-2/15Rβ-γ结合[6]，作为一种膜结合的异源二聚体复合物。
IL-15如何应用于临床？
根据最近的临床前研究，IL-15和IL-2的毒性似乎有所不同，IL-15比IL-2显示出更少的血管毛细血管渗漏。这些考虑提示IL-15可能是一种更有效的免疫治疗癌症的细胞因子。除了单独用于癌症免疫治疗外，IL-15及其衍生物也被包括在许多癌症过继细胞治疗中，特别是与嵌合抗原受体（CAR）工程结合。在许多最近的研究中，体外预培养加入了IL-15。IL-15及其受体已被纳入CAR治疗中。
♦T细胞
根据发育和激活阶段的不同，IL-15对CD8+和CD4+ T淋巴细胞亚群有不同的影响。多项研究表明IL-15在记忆性CD8+ T细胞存活中的重要意义，就像IL-15和IL-15Rα缺陷小鼠中记忆性CD8+ T淋巴细胞数量显著减少一样[7]，通过IL-15上调额外的抗凋亡分子的表达，以支持CD8+ T淋巴细胞在所有发育阶段的存活[8]。在临床研究中，几个研究团队研究了将IL-15用于CAR-T工程的可能性，因为它具有维持记忆CD8+ T细胞的稳态和增殖的特殊能力。IL-15增强的CAR-T细胞在抗原刺激下显示出10倍的体外增殖，3-15倍的体内扩增，同时细胞死亡减少，PD-1表达降低。[9]与之前的研究类似，我们使用膜结合的IL-15（mbIL-15）融合蛋白评估了一种不同的CAR设计，该蛋白通过一个连接子将IL-15与IL-15R结合，复制IL-15反式递呈的特定生理机制。[10]IL-15也与其他CARs联合使用，以靶向其他类型的肿瘤，如IL13Ra-CAR。[11]一致的阳性结果显示IL-15装甲的CAR-T细胞其体内持久性增强和强大的抗肿瘤活性。尽管在mbIL-15CAR-T细胞注射前肿瘤负荷显著，但患者经历了5个月的完全反应，CAR-T细胞的强烈生长和长期持续存在。血清IL-15水平保持在较低水平，有害影响可逆。[11]
♦NK细胞
自然杀伤细胞（NK）细胞能够溶解肿瘤细胞，而不需要抗原启动。因此，NK细胞成为一个流行的和有前途的平台，具有积极的治疗质量，并降低了诱导严重的细胞因子相关毒性的风险，这可以解决当前细胞治疗的一些局限性。
然而，NK细胞的短寿命是使用它们的挑战之一。尽管研究表明存在长寿的记忆NK细胞，但免疫治疗的记忆NK细胞的选择由于缺乏准确的标记而受到限制。因此，基于NK细胞的免疫治疗的一种有效方法是体外培养NK细胞生成的IL-15，可以促进NK细胞增殖和持久性。我们已经确定，在不同的CAR-NK细胞中过表达IL-15或IL-15受体复合物可显著提高NK细胞的存活率和更高的抗肿瘤活性。[12-14]在最近的一项研究中，11名复发或难治性B细胞淋巴瘤或白血病患者中的大多数对CAR-NK细胞治疗有反应，但没有经历明显的有害副作用，如CSR。[12]
参考文献
白细胞介素-15是一种作用原理类似于IL-2的细胞因子，包括具有诱导抗肿瘤反应的能力。先天免疫和适应性免疫严重依赖于IL-15。它被鉴定为一个四螺旋束细胞因子，并被报道为一个T细胞增殖因子，与IL-2共享相同的成分，IL-2受体β亚基和γ链。IL-15是一种多效性细胞因子。许多类型的细胞在广泛的组织中不断表达IL-15，包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞（DC）、T细胞、上皮细胞、成纤维细胞等。即便如此，巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞也是IL-15的主要产生者。[1]
IL-15的功能有哪些？
IL-15与IL-2有一些相同的功能，例如
- 调节活化的T细胞的增殖
- 产生细胞毒性T细胞
- 刺激和维持NK细胞的发育和存活[2]
- 激活B细胞产生的免疫球蛋白[3]
- 抑制CD8+效应T细胞发生活化诱导的细胞死亡（AICD）[4]
- 参与树突状细胞分化为NK细胞[5]
- 调节记忆和初始CD8+ T细胞的维持
IL-15是如何递呈给细胞？
根据其结构，三种IL-15受体在细胞表面表达。与IL-2Rα不同，IL-15Rα是一种高亲和力的结合蛋白，另一种是IL-2/IL-15Rβ和γ链复合物。一个由IL-15Rα、IL-2/15Rβ和γ组成的高亲和全异三聚体复合物，通过IL-2/15Rβ和γ传递信号。研究表明，分离出的IL-15R是一种不同的受体类型，尽管它没有发挥信号转导的能力，但对它具有较高的亲和力。淋巴样细胞、髓系细胞、单核细胞、成纤维细胞、上皮细胞、肝脏细胞等细胞均表达IL-15Rα。在细胞激活后，IL-15Rα通过反式呈递使IL-15保持在细胞表面，并通过形成免疫突触与邻近效应NK和T细胞上的IL-2/15Rβ-γ结合[6]，作为一种膜结合的异源二聚体复合物。
IL-15如何应用于临床？
根据最近的临床前研究，IL-15和IL-2的毒性似乎有所不同，IL-15比IL-2显示出更少的血管毛细血管渗漏。这些考虑提示IL-15可能是一种更有效的免疫治疗癌症的细胞因子。除了单独用于癌症免疫治疗外，IL-15及其衍生物也被包括在许多癌症过继细胞治疗中，特别是与嵌合抗原受体（CAR）工程结合。在许多最近的研究中，体外预培养加入了IL-15。IL-15及其受体已被纳入CAR治疗中。
♦T细胞
根据发育和激活阶段的不同，IL-15对CD8+和CD4+ T淋巴细胞亚群有不同的影响。多项研究表明IL-15在记忆性CD8+ T细胞存活中的重要意义，就像IL-15和IL-15Rα缺陷小鼠中记忆性CD8+ T淋巴细胞数量显著减少一样[7]，通过IL-15上调额外的抗凋亡分子的表达，以支持CD8+ T淋巴细胞在所有发育阶段的存活[8]。在临床研究中，几个研究团队研究了将IL-15用于CAR-T工程的可能性，因为它具有维持记忆CD8+ T细胞的稳态和增殖的特殊能力。IL-15增强的CAR-T细胞在抗原刺激下显示出10倍的体外增殖，3-15倍的体内扩增，同时细胞死亡减少，PD-1表达降低。[9]与之前的研究类似，我们使用膜结合的IL-15（mbIL-15）融合蛋白评估了一种不同的CAR设计，该蛋白通过一个连接子将IL-15与IL-15R结合，复制IL-15反式递呈的特定生理机制。[10]IL-15也与其他CARs联合使用，以靶向其他类型的肿瘤，如IL13Ra-CAR。[11]一致的阳性结果显示IL-15装甲的CAR-T细胞其体内持久性增强和强大的抗肿瘤活性。尽管在mbIL-15CAR-T细胞注射前肿瘤负荷显著，但患者经历了5个月的完全反应，CAR-T细胞的强烈生长和长期持续存在。血清IL-15水平保持在较低水平，有害影响可逆。[11]
♦NK细胞
自然杀伤细胞（NK）细胞能够溶解肿瘤细胞，而不需要抗原启动。因此，NK细胞成为一个流行的和有前途的平台，具有积极的治疗质量，并降低了诱导严重的细胞因子相关毒性的风险，这可以解决当前细胞治疗的一些局限性。
然而，NK细胞的短寿命是使用它们的挑战之一。尽管研究表明存在长寿的记忆NK细胞，但免疫治疗的记忆NK细胞的选择由于缺乏准确的标记而受到限制。因此，基于NK细胞的免疫治疗的一种有效方法是体外培养NK细胞生成的IL-15，可以促进NK细胞增殖和持久性。我们已经确定，在不同的CAR-NK细胞中过表达IL-15或IL-15受体复合物可显著提高NK细胞的存活率和更高的抗肿瘤活性。[12-14]在最近的一项研究中，11名复发或难治性B细胞淋巴瘤或白血病患者中的大多数对CAR-NK细胞治疗有反应，但没有经历明显的有害副作用，如CSR。[12]
参考文献
- Isvoranu G, Surcel M, Munteanu AN, Bratu OG, Ionita-Radu F, Neagu MT, Chiritoiu-Butnaru M. Therapeutic potential of interleukin-15 in cancer (Review). Exp Ther Med. 2021 Jul;22(1):675.
- Waldmann TA, Tagaya Y. The multifaceted regulation of interleukin-15 expression and the role of this cytokine in NK cell differentiation and host response to intracellular pathogens. Annu Rev Immunol. 1999;17:19-49.
- Armitage RJ, Macduff BM, Eisenman J, Paxton R, Grabstein KH. IL-15 has a stimulatory activity for the induction of B cell proliferation and differentiation. J Immunol. 1995 Jan 15;154(2):483-90.
- Marks-Konczalik J, Dubois S, Losi JM, Sabzevari H, Yamada N, Feigenbaum L, Waldmann TA, Tagaya Y. IL-2-induced activation-induced cell death is inhibited in IL-15 transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Oct 10;97(21):11445-50.
- Castillo EF, Stonier SW, Frasca L, Schluns KS. Dendritic cells support the in vivo development and maintenance of NK cells via IL-15 trans-presentation. J Immunol. 2009 Oct 15;183(8):4948-56.
- Dubois S, Mariner J, Waldmann TA, Tagaya Y. IL-15Ralpha recycles and presents IL-15 In trans to neighboring cells. Immunity. 2002 Nov;17(5):537-47.
- Kennedy MK, Glaccum M, Brown SN, Butz EA, Viney JL, Embers M, Matsuki N, Charrier K, Sedger L, Willis CR, Brasel K, Morrissey PJ, Stocking K, Schuh JC, Joyce S, Peschon JJ. Reversible defects in natural killer and memory CD8 T cell lineages in interleukin 15-deficient mice. J Exp Med. 2000 Mar 6;191(5):771-80.
- Wu TS, Lee JM, Lai YG, Hsu JC, Tsai CY, Lee YH, Liao NS. Reduced expression of Bcl-2 in CD8+ T cells deficient in the IL-15 receptor alpha-chain. J Immunol. 2002 Jan 15;168(2):705-12
- Hoyos V, Savoldo B, Quintarelli C, Mahendravada A, Zhang M, Vera J, Heslop HE, Rooney CM, Brenner MK, Dotti G. Engineering CD19-specific T lymphocytes with interleukin-15 and a suicide gene to enhance their anti-lymphoma/leukemia effects and safety. Leukemia. 2010 Jun;24(6):1160-70.
- Hurton LV, Singh H, Najjar AM, Switzer KC, Mi T, Maiti S, Olivares S, Rabinovich B, Huls H, Forget MA, Datar V, Kebriaei P, Lee DA, Champlin RE, Cooper LJ. Tethered IL-15 augments antitumor activity and promotes a stem-cell memory subset in tumor-specific T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Nov 29;113(48):E7788-E7797.
- Krenciute G, Prinzing BL, Yi Z, Wu MF, Liu H, Dotti G, Balyasnikova IV, Gottschalk S. Transgenic Expression of IL15 Improves Antiglioma Activity of IL13Rα2-CAR T Cells but Results in Antigen Loss Variants. Cancer Immunol Res. 2017 Jul;5(7):571-581. Sun Y, Su Y, Wang Y, Liu N, Li Y, Chen J, Qiao Z, Niu J, Hu J, Zhang B, Ning H, Hu L. CD19 CAR-T Cells With Membrane-Bound IL-15 for B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia After Failure of CD19 and CD22 CAR-T Cells: Case Report. Front Immunol. 2021 Oct 7;12:728962.
- Liu E, Marin D, Banerjee P, Macapinlac HA, Thompson P, Basar R, Nassif Kerbauy L, Overman B, Thall P, Kaplan M, Nandivada V, Kaur I, Nunez Cortes A, Cao K, Daher M, Hosing C, Cohen EN, Kebriaei P, Mehta R, Neelapu S, Nieto Y, Wang M, Wierda W, Keating M, Champlin R, Shpall EJ, Rezvani K. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):545-553.
- Christodoulou I, Ho WJ, Marple A, Ravich JW, Tam A, Rahnama R, Fearnow A, Rietberg C, Yanik S, Solomou EE, Varadhan R, Koldobskiy MA, Bonifant CL. Engineering CAR-NK cells to secrete IL-15 sustains their anti-AML functionality but is associated with systemic toxicities. J Immunother Cancer. 2021 Dec;9(12):e003894.