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双面蛋白：器官发育及癌症发生中的音猬因子Shh
4442 人阅读发布时间：2023-01-09 15:07
什么是音猬蛋白（Shh）？
人重组音猬蛋白（Sonic hedgehog，Shh）是一小类分泌蛋白中的一员，其最众为人知的功能是对胚胎发育至关重要，包括T细胞分化、增殖和分泌。它还控制着神经干细胞和造血干细胞的命运。此外，Shh与成人组织损伤后的癌症形成和组织重组有关。
为什么研究人员在癌症研究中靶向Shh通路？
许多癌症的发展，包括基底细胞癌、成神经管细胞瘤和急性早幼粒细胞白血病（APL），都与Shh通路密切相关。这一通路的异常活化也出现在几种不同的人类恶性肿瘤中，包括大脑、胃肠道系统、肺、乳腺和前列腺。[1]
有三种独特的配体，音猬因子（Shh），印度刺猬因子（Ihh）和沙漠刺猬因子（Dhh）[2]，在哺乳动物中它们可以触发刺猬信号通路（HH）。在这些配体中，Shh是最频繁表达和最强大的。Shh是一种全长的非活性形式。Shh可以自溶生成音猬蛋白C端片段（Shh-C）和音猬蛋白N端片段（Shh-N）。活性的Shh配体被称为Shh-N。[3]Patched1（PTCH1）是一种十二次跨膜蛋白，可结合Shh配体，是该活性Shh配体的受体。当Shh与PTCH1结合时，Smoided（SMO）不再被PTCH1抑制，从而激活SMO信号活性。最终，SMO的激活削弱了融合抑制因子（SUFU）与GLI蛋白之间的联系，使GLI蛋白到达细胞核，激活转录靶点来控制细胞基因的表达。Shh信号通路的末端效应物，即GLI蛋白，控制着影响细胞和组织模式和发育的基因。许多受GLI蛋白调控的基因被癌细胞使用，因为它们控制着一些与癌症相关的活动，如新生血管、增殖、迁移和侵袭。[4, 5, 6]
音猬蛋白是如何与器官发育和肿瘤免疫相联系的？
♦器官发育-肺
如上所述，典型的刺猬信号通路（HH）在胚胎发育过程中起着至关重要的作用。HH是控制多种细胞功能的重要形态因子，可引起组织特异性的反应，最终帮助生物体完全发育。Shh是三种HH蛋白之一，对肺的发育至关重要。脊椎动物中肺呈现有分支的树状结构。这种结构是由重复的尖端分裂形成的，被称为分支形态发生。上皮细胞被一簇表达成纤维细胞生长因子10（FGF10）的间充质细胞化学吸引到胸膜上。低水平的Shh表达使FGF10可以作为一种趋化因子。此外，骨形态发生蛋白4（BMP4）对肺芽的生长至关重要。[7, 8]
♦癌症发展
越来越多的证据表明，Shh信号以各种复杂而有趣的方式影响恶性和非恶性组织的免疫微环境。HH/GLI信号通路涉及调节癌症和炎症环境的多种机制。例如，当致癌的HH/GLI信号导致癌细胞释放CCL2和CCL3时，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和免疫抑制的髓系抑制来源抑制细胞（MDSCs）被癌细胞招募。[9, 10, 11]HH/GLI刺激树突状细胞和癌细胞表达PD-L1，PD-L1通过与PD-1结合抑制肿瘤特异性细胞毒性T细胞，进一步削弱对癌细胞的能力。[12, 13]由TAMs和Tregs产生的GLI2产生的免疫抑制细胞因子和生长因子，如IL-10和TGF-β，导致肿瘤特异性CD8+T细胞失活。HH/GLI信号与IL-6/STAT3等促炎信号相互作用。因此，来自TAM和间质细胞的自分泌HH/GLI诱导的IL-6信号通路和/或促炎性IL-6增强了癌细胞中的STAT3信号通路，促进恶性肿瘤的发展。[14, 15]
相关细胞因子产品
→ Human Sonic Hedgehog (C24II), His-SUMO Tag
→ BMP-4 (Bone morphogenetic protein-4), Human
→ FGF-10 (Fibroblast growth factor-10), Human
→ CCL2 (C-C motif chemokine ligand 2), Human
→ CCL3 (C-C motif chemokine ligand 3), Human
→ IL-10 (Interleukin-10), Human
→ TGF beta 1 (Transforming growth factor β1), Human
→ IL-6 (Interleukin-6), Human
参考文献
人重组音猬蛋白（Sonic hedgehog，Shh）是一小类分泌蛋白中的一员，其最众为人知的功能是对胚胎发育至关重要，包括T细胞分化、增殖和分泌。它还控制着神经干细胞和造血干细胞的命运。此外，Shh与成人组织损伤后的癌症形成和组织重组有关。
为什么研究人员在癌症研究中靶向Shh通路？
许多癌症的发展，包括基底细胞癌、成神经管细胞瘤和急性早幼粒细胞白血病（APL），都与Shh通路密切相关。这一通路的异常活化也出现在几种不同的人类恶性肿瘤中，包括大脑、胃肠道系统、肺、乳腺和前列腺。[1]
有三种独特的配体，音猬因子（Shh），印度刺猬因子（Ihh）和沙漠刺猬因子（Dhh）[2]，在哺乳动物中它们可以触发刺猬信号通路（HH）。在这些配体中，Shh是最频繁表达和最强大的。Shh是一种全长的非活性形式。Shh可以自溶生成音猬蛋白C端片段（Shh-C）和音猬蛋白N端片段（Shh-N）。活性的Shh配体被称为Shh-N。[3]Patched1（PTCH1）是一种十二次跨膜蛋白，可结合Shh配体，是该活性Shh配体的受体。当Shh与PTCH1结合时，Smoided（SMO）不再被PTCH1抑制，从而激活SMO信号活性。最终，SMO的激活削弱了融合抑制因子（SUFU）与GLI蛋白之间的联系，使GLI蛋白到达细胞核，激活转录靶点来控制细胞基因的表达。Shh信号通路的末端效应物，即GLI蛋白，控制着影响细胞和组织模式和发育的基因。许多受GLI蛋白调控的基因被癌细胞使用，因为它们控制着一些与癌症相关的活动，如新生血管、增殖、迁移和侵袭。[4, 5, 6]
音猬蛋白是如何与器官发育和肿瘤免疫相联系的？
♦器官发育-肺
如上所述，典型的刺猬信号通路（HH）在胚胎发育过程中起着至关重要的作用。HH是控制多种细胞功能的重要形态因子，可引起组织特异性的反应，最终帮助生物体完全发育。Shh是三种HH蛋白之一，对肺的发育至关重要。脊椎动物中肺呈现有分支的树状结构。这种结构是由重复的尖端分裂形成的，被称为分支形态发生。上皮细胞被一簇表达成纤维细胞生长因子10（FGF10）的间充质细胞化学吸引到胸膜上。低水平的Shh表达使FGF10可以作为一种趋化因子。此外，骨形态发生蛋白4（BMP4）对肺芽的生长至关重要。[7, 8]
♦癌症发展
越来越多的证据表明，Shh信号以各种复杂而有趣的方式影响恶性和非恶性组织的免疫微环境。HH/GLI信号通路涉及调节癌症和炎症环境的多种机制。例如，当致癌的HH/GLI信号导致癌细胞释放CCL2和CCL3时，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和免疫抑制的髓系抑制来源抑制细胞（MDSCs）被癌细胞招募。[9, 10, 11]HH/GLI刺激树突状细胞和癌细胞表达PD-L1，PD-L1通过与PD-1结合抑制肿瘤特异性细胞毒性T细胞，进一步削弱对癌细胞的能力。[12, 13]由TAMs和Tregs产生的GLI2产生的免疫抑制细胞因子和生长因子，如IL-10和TGF-β，导致肿瘤特异性CD8+T细胞失活。HH/GLI信号与IL-6/STAT3等促炎信号相互作用。因此，来自TAM和间质细胞的自分泌HH/GLI诱导的IL-6信号通路和/或促炎性IL-6增强了癌细胞中的STAT3信号通路，促进恶性肿瘤的发展。[14, 15]
相关细胞因子产品
→ Human Sonic Hedgehog (C24II), His-SUMO Tag
→ BMP-4 (Bone morphogenetic protein-4), Human
→ FGF-10 (Fibroblast growth factor-10), Human
→ CCL2 (C-C motif chemokine ligand 2), Human
→ CCL3 (C-C motif chemokine ligand 3), Human
→ IL-10 (Interleukin-10), Human
→ TGF beta 1 (Transforming growth factor β1), Human
→ IL-6 (Interleukin-6), Human
参考文献
- Carpenter RL, Ray H. Safety and Tolerability of Sonic Hedgehog Pathway Inhibitors in Cancer. Drug Saf. 2019 Feb;42(2):263-279.
- Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP. Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity. Cell. 1993 Dec 31;75(7):1417-30.
- Porter JA, von Kessler DP, Ekker SC, Young KE, Lee JJ, Moses K, Beachy PA. The product of hedgehog autoproteolytic cleavage active in local and long-range signaling. Nature. 1995 Mar 23;374(6520):363-6.
- Bailey JM, Mohr AM, Hollingsworth MA. Sonic hedgehog paracrine signaling regulates metastasis and lymphangiogenesis in pancreatic cancer. Oncogene. 2009 Oct 8;28(40):3513-25.
- Gupta S, Takebe N, Lorusso P. Targeting the Hedgehog pathway in cancer. Ther Adv Med Oncol. 2010 Jul;2(4):237-50.
- Carpenter RL, Lo HW. Identification, functional characterization, and pathobiological significance of GLI1 isoforms in human cancers. Vitam Horm. 2012;88:115-40.
- Warburton D, Bellusci S, Del Moral PM, Kaartinen V, Lee M, Tefft D, Shi W. Growth factor signaling in lung morphogenetic centers: automaticity, stereotypy and symmetry. Respir Res. 2003;4(1):5.
- Miura T. Models of lung branching morphogenesis. J Biochem. 2015 Mar;157(3):121-7.
- Fan Q, Gu D, Liu H, Yang L, Zhang X, Yoder MC, Kaplan MH, Xie J. Defective TGF-β signaling in bone marrow-derived cells prevents hedgehog-induced skin tumors. Cancer Res. 2014 Jan 15;74(2):471-483.
- Fan Q, He M, Sheng T, Zhang X, Sinha M, Luxon B, Zhao X, Xie J. Requirement of TGFbeta signaling for SMO-mediated carcinogenesis. J Biol Chem. 2010 Nov 19;285(47):36570-6.
- Hanna A, Metge BJ, Bailey SK, Chen D, Chandrashekar DS, Varambally S, Samant RS, Shevde LA. Inhibition of Hedgehog signaling reprograms the dysfunctional immune microenvironment in breast cancer. Oncoimmunology. 2018 Dec 12;8(3):1548241.
- Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, Ahmed S, Dlugosz A, Zavros Y. Hedgehog signaling induces PD-L1 expression and tumor cell proliferation in gastric cancer. Oncotarget. 2018 Dec 21;9(100):37439-37457.
- Lipson EJ, Lilo MT, Ogurtsova A, Esandrio J, Xu H, Brothers P, Schollenberger M, Sharfman WH, Taube JM. Basal cell carcinoma: PD-L1/PD-1 checkpoint expression and tumor regression after PD-1 blockade. J Immunother Cancer. 2017 Mar 21;5:23.
- Mills LD, Zhang Y, Marler RJ, Herreros-Villanueva M, Zhang L, Almada LL, Couch F, Wetmore C, Pasca di Magliano M, Fernandez-Zapico ME. Loss of the transcription factor GLI1 identifies a signaling network in the tumor microenvironment mediating KRAS oncogene-induced transformation. J Biol Chem. 2013 Apr 26;288(17):11786-94.
- Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI signaling in tumor immunity - new therapeutic opportunities and clinical implications. Cell Commun Signal. 2019 Dec 26;17(1):172.