乔默生物 human TGF-β1用于肝纤维化造模实例分享~

文献解读｜蟛蜞菊内酯靶向SORBS1干预饮食诱导的MASH

文献标题：Wedelolactone targets SORBS1 to regulate glycolipid metabolism and suppress inflammation, thereby alleviating dietinduced MASH via multiple pathways

研究背景

MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）临床治疗手段有限。蟛蜞菊内酯(WED)源自中药墨旱莲，既往已报道具备保肝活性，但抗MASH直接靶点、分子机制尚不明确。SORBS1(CAP)是调控糖脂代谢与炎症的衔接蛋白，在MASH中的作用亟待阐明。

研究方法

1. 体外：PAOA作用HepG2、原代小鼠肝细胞诱导脂毒性 MASH 细胞模型；TGF-β 1作用于肝细胞肝星状细胞共培养体系诱导模拟肝纤维化；利用蛋白质组芯片、SPR、CETSA、分子动力学完成靶点筛选与结合验证；siRNA敲低SORBS1验证靶点依赖性。

2. 体内：MCD、HFHC两种小鼠MASH模型，resmetirom作为阳性药；AAV8实现肝细胞特异性SORBS1敲低；检测肝功能、糖代谢、组织病理；结合转录组、临床样本及GEO公共数据库分析。

研究结果

1. 药效层面：体外WED可降低肝细胞脂质堆积，下调促炎因子；体内可改善两种饮食诱导的MASH模型小鼠肝脂变、炎症、肝纤维化，缓解胰岛素抵抗；高剂量WED药效与阳性药resmetirom相当，治疗剂量无明显脏器毒性。

2. 靶点确证：WED直接结合SORBS1的VAL32、HIS47氨基酸位点并激活该蛋白；SPR测得KD=1.577 μM。下游激活CBL/TC10/GLUT4通路改善胰岛素抵抗，同时抑制TNFα/IL6炎症通路、下调YAPTAZ信号抑制肝星状细胞活化。

3. 靶点依赖性：细胞及动物水平敲低SORBS1，会加重MASH病理表型，并且完全废除WED的肝脏保护作用，证实SORBS1是WED发挥药效的必需靶点。

4. 临床提示：GEO 数据库及本研显示MASH患者及模型小鼠肝脏SORBS1表达显著下调，其表达水平与纤维化标志物COL1A1负相关，提示SORBS1是MASH潜在新型治疗靶点。

研究局限

本研究停留在细胞与动物实验，缺少SORBS1过表达回补实验、WED系统药代数据，尚未开展人体临床试验，距离临床转化仍有距离。

研究小结

该研究证实蟛蜞菊内酯WED是shouge天然来源SORBS1激动剂，通过直接靶向SORBS1，同时调控糖脂代谢、炎症、纤维化多条通路，发挥抗MASH作用，为MASH新药研发提供先导分子与新靶点。

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