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新冠蛋白SARS-CoV-2 Nucleocapsid Protein (Omicron B1.1.529 Variant), Tag Free, HEK293
品牌：Chamot Biotech/乔默生物
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Omicron变种病毒的前世今生
282 人阅读发布时间：2022-03-17 10:17
世界正迎向由 Omicron 变体驱动的第四次 COVID 浪潮，即使在那些疫苗接种率高的国家也是如此。新发现的变种轻易地逃脱了宿主从过去感染或两次甚至三次疫苗注射中获得的免疫力，提醒了人们想脱离疫情传播仍遥遥无期。尽管如此，一些专家在了解到 Omicron 变体的高传染性和低毒力后似窥见了一线希望。由于此流行病学和临床特征，当人口中有足够多的人从正在演化转弱为区域性流行病的变体中恢复过来时，就可望实现群体免疫。为了将上述期望转化为现实方案，除了提供应对 COVID-19 的研发材料外，我们对采自医疗和公共卫生机构的信息进行分类，以指陈社交媒体或网站上的猜测和假设，从而破除迷思。
问题1：这个变种病毒株从何而来？
回答1：讨论 Omicron变异株的起源有两个角度，它的重要性超越了单从病毒学的学术层面关注的问题。厘清是何种因素决定了这种高度传播变异的出现，有助于科学家了解新变异出现的风险并设法将其降到最低。地理上，这种变异首先在 2021 年 11 月 11 日在博茨瓦纳和 2021 年 11 月 14 日在南非采集的样本中被发现。
跨学科调查一直在研究免疫系统缺损的个体，在刺激病毒突变和新变种出现方面的作用。一些免疫功能低下的患者据信会发展为慢性感染；病毒会在它们的体内停留长达数月或更久的时间，积累数十个胺基酸变化，从而产生更危险的后代。尽管如此，这并不意味着零号病人一定在南非。使用测序数据监测比较所有病毒变体，包括欧洲国家在内的几个国家已经确定了早于南非宣布发现Omicron的病例。
基于阐明为何新变种病毒会出现的不懈努力，病毒学家提出，仅仅研究人类身上发生的事情不足以深入了解大流行的起源。最近涉及「反向人畜共患病」一词的假设表明，Omicron的祖先已经从人类传播到其他动物宿主，可能是啮齿动物和水貂，然后又跳回人类。在这个轨迹中，病毒可以跨物种变异，适应免疫压力，并在受感染的动物种群中演化成Omicron。这种进化路线似乎更合理，因为动物宿主可以解释为什么Omicron的基因组包含人类以前罕见的一系列不寻常的突变，并且大多数人都同意SARS-CoV-2来自东南亚的蝙蝠或穿山甲。推测Omicron出现的两个理论模型重申了需要系统性方法来寻求更好的抗病毒药物，以预防或治疗免疫系统受损人群的持续感染，并监测与我们共享生存居住空间的野生动物中，病原微生物的传播。
问题2：为何核准使用中的疫苗不能有效地防止Omicron变种病毒扩散？
回答2：Omicron 变体正在推动病例数创历史新高，并使医院满负荷运转，而冬季的突破性感染流引发了对 COVID-19 疫苗功效的怀疑。然而，真实世界的数据显示，疫苗对防范严重疾病和住院治疗的有效性超过80%。 目前针对刺突蛋白的 SARS-CoV-2 疫苗是朝着开发抗病毒疗法和下一代疫苗迈出的决定性的第一步。随着 SARS-CoV-2 病毒的迅速进化，研究人员渴望评估在下一代疫苗设计中使用多种刺突蛋白变体或病毒抗原组合的可行性。
Omicron 在结构上与其他所有已检验特征的变体不同，与野生型武汉-Hu-1 病毒株相比，50 个突变中有 32 个位于刺突蛋白上。最近的研究已经开始阐明高度突变病毒的哪些特征使其能够逃避免疫防御，以逃避恢复期或接种疫苗个体的抗体反应。许多这些突变或缺失会影响刺突蛋白的 N 末端结构域 (NTD) 和受体结合结构域 (RBD)，这可能会增加与 ACE2 的结合，同时逃避抗体辨认。在免疫监视的选择压力下，关键序列改变赋予新兴变体适应性优势。例如，A67V、T95I 和 G142D 改变了 NTD 的局部构型，可能会破坏 NTD 靶向抗体的结合。类似地，已发现胺基酸 241-243 和 246-252 的缺失会影响具有高传播率的病毒株中 NTD 环的网络。 SARS-CoV-2 RBD 在残基 475 和 485 之间有一个高度灵活的区域，其中 S477 位显示出最高的灵活性。据报导，S477N 和 T478K 的双重突变不仅会增加与人类 ACE2 的结合，还会影响整体蛋白质表达水平，提高病毒产量和传染性，尽管它不会对抗体结合造成问题。
在 RBD 中发现的几个突变存在于其他关注的变体中，可能会增加病毒感染性，例如 D614G、N501Y 和 K417N。 K417N 突变与 N501Y 一起作用完全抵销了一些中和性抗体组的作用。值得注意的是，484位残基在SARS-CoV-2恢复期血清的压力下突变为多种胺基酸，该位点的突变可导致对不同恢复期血清产生免疫抗性。 484E 的多样性意味着它位于多克隆抗体的识别「热点」，并且在新出现的变体中发现的胺基酸变化始终表现出广泛的免疫抗性。 Omicron 的所有三个亚系都含有 E484A 突变，进一步支持这种突变可以在一定程度上解释观察到的恢复期血清对中和的敏感性降低。同样，D614G 和其他四种胺基酸序列替代：T547K、H655Y、N679K 和 P681H，可以促进刺突蛋白构型开关的刚性或柔性，使弗林蛋白酶的剪切效力增加，从而增强细胞嗜性和病毒传播性。N764K、D796Y、N856K、Q954H、N969K 和 L981F，这些是发生在 S2 亚基中的突变。该区域涉及融合前和融合后的结构，应该通过促进刺突蛋白-ACE2之间的融合来增加传染性。
多个研究小组最近提出了 Omicron 的另一个独特特征：该变体更倾向通过类似于 SARS-CoV 的胞内体途径进入细胞，而不是由表面 TMPRSS2 蛋白酶催化形成受体依赖性合胞体。一些数据表明 Omicron 或者使用溶酶体蛋白酶（如组织蛋白酶 B/L）来切割刺突蛋白并进入宿主细胞。另有研究显示，缺乏 TMPRSS2 蛋白酶的呼吸道细胞在 SARS-CoV 感染后肺部病变减少。 在人类细胞外植体培养的离体实验中，Omicron 在上导气道（鼻子、喉咙和气管）中的复制速度明显快于野生型病毒株和 Delta 变体，但其在深部肺组织中的复制速度要慢十倍。 这可以解释为什么 Omicron 会在肺部引起较轻的症状。
问题3: Omicron感染后只会造成轻症？
回答3：答案应该是否定的。与前任的Delta 变种相比，初步数据表明 Omicron 变体似乎不太会入侵肺部，而是在上呼吸道产生中度症状，住院及死亡风险要低得多。但世界卫生组织 (WHO) 警告不要将其描述为温和。专家评论说，极具传染性的 Omicron 对那些没有接种过疫苗的人来说是致命的。迄今为止能有住院率和死亡率相对较低是由于广泛接种疫苗，尤其是65岁以上和患有既存疾病的弱势群体。目前仍有不确定因素影响感染者的病情。举例来说，｢脑雾（一种未定义的认知功能障碍）」、持续疲劳和呼吸困难等长期症状的病例正在累积。在度过了Omicron急性感染的人中，大约有四分之一患有长期健康问题。科学家们试图阐明此呼吸道病毒与认知障碍之间的机制联系。因此，尽管 Omicron 本质上会导致较轻的呼吸道疾病，但它会以某种方式在身体其他部位造成其他伤害。
问题4: 我们如何应对Omicron与接下来可能的新变异病毒？
回答4：COVID-19 不太可能被根除，但过去的社会已经学会了与疾病共存。不可避免的一件事是携带有害突变的新病毒株的常年出现。令人欣慰的是，大多数科学家都同意 COVID-19 大流行将结束并且该病毒将成为地方病。当它继续在世界各地疯狂传播时，已经确定了许多子谱系，包括三个主要的衍生变体：BA.1、BA.2 和 BA.3。标准 Omicron 是目前最常见的子变体，现在称为 BA.1/B.1.1.529.1。 BA.2 获得了大部分媒体的关注，因为在丹麦、英国和印度，它似乎超过了其他子系。第三个，BA.3，全球还没起飞，最多也就几百例。 BA.1、BA.2 和 BA.3 彼此之间的差异与 Alpha、Beta、Gamma 和 Delta 变体之间的差异一样大。三者之间的几个突变也不同。我们应该认真对待所有三个子系。
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跨学科调查一直在研究免疫系统缺损的个体，在刺激病毒突变和新变种出现方面的作用。一些免疫功能低下的患者据信会发展为慢性感染；病毒会在它们的体内停留长达数月或更久的时间，积累数十个胺基酸变化，从而产生更危险的后代。尽管如此，这并不意味着零号病人一定在南非。使用测序数据监测比较所有病毒变体，包括欧洲国家在内的几个国家已经确定了早于南非宣布发现Omicron的病例。
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Omicron 在结构上与其他所有已检验特征的变体不同，与野生型武汉-Hu-1 病毒株相比，50 个突变中有 32 个位于刺突蛋白上。最近的研究已经开始阐明高度突变病毒的哪些特征使其能够逃避免疫防御，以逃避恢复期或接种疫苗个体的抗体反应。许多这些突变或缺失会影响刺突蛋白的 N 末端结构域 (NTD) 和受体结合结构域 (RBD)，这可能会增加与 ACE2 的结合，同时逃避抗体辨认。在免疫监视的选择压力下，关键序列改变赋予新兴变体适应性优势。例如，A67V、T95I 和 G142D 改变了 NTD 的局部构型，可能会破坏 NTD 靶向抗体的结合。类似地，已发现胺基酸 241-243 和 246-252 的缺失会影响具有高传播率的病毒株中 NTD 环的网络。 SARS-CoV-2 RBD 在残基 475 和 485 之间有一个高度灵活的区域，其中 S477 位显示出最高的灵活性。据报导，S477N 和 T478K 的双重突变不仅会增加与人类 ACE2 的结合，还会影响整体蛋白质表达水平，提高病毒产量和传染性，尽管它不会对抗体结合造成问题。
在 RBD 中发现的几个突变存在于其他关注的变体中，可能会增加病毒感染性，例如 D614G、N501Y 和 K417N。 K417N 突变与 N501Y 一起作用完全抵销了一些中和性抗体组的作用。值得注意的是，484位残基在SARS-CoV-2恢复期血清的压力下突变为多种胺基酸，该位点的突变可导致对不同恢复期血清产生免疫抗性。 484E 的多样性意味着它位于多克隆抗体的识别「热点」，并且在新出现的变体中发现的胺基酸变化始终表现出广泛的免疫抗性。 Omicron 的所有三个亚系都含有 E484A 突变，进一步支持这种突变可以在一定程度上解释观察到的恢复期血清对中和的敏感性降低。同样，D614G 和其他四种胺基酸序列替代：T547K、H655Y、N679K 和 P681H，可以促进刺突蛋白构型开关的刚性或柔性，使弗林蛋白酶的剪切效力增加，从而增强细胞嗜性和病毒传播性。N764K、D796Y、N856K、Q954H、N969K 和 L981F，这些是发生在 S2 亚基中的突变。该区域涉及融合前和融合后的结构，应该通过促进刺突蛋白-ACE2之间的融合来增加传染性。
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