肿瘤坏死因子：免疫肿瘤治疗的热门靶点

背景

100多年前，Dr. Williams B. Coley使用细菌粗提取物治疗肿瘤患者，他发现细菌粗提取物有诱导肿瘤坏死的能力。1975年Carswell等发现接种卡介苗的小鼠注射细菌脂多糖后，血清中产生一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生血坏死的蛋白类物质，该物质被命名为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF)。1984年TNF基因被克隆，同时发现其与淋巴毒素（lymphotoxin, LT)-α结构具有同源性。 1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin, LT)-α命名为TNF-β。

TNF发挥许多重要的生理和病理作用。TNF不仅能诱导肿瘤细胞坏死和细胞凋亡，同时也是急性和慢性系统性炎症反应的关键介质。TNF不仅诱导自身分泌，还刺激其他炎症细胞因子和趋化因子的产生。TNF在内毒素诱导的脓毒性休克动物模型和化疗诱导的晚期肺癌患者脓毒性休克中起着重要的作用。TNF在自身免疫性疾病中起着核心作用，如类风湿性关节炎（RA）、炎症性肠病包括克罗恩病结肠炎和溃疡性结肠炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和系统性硬化症。

 

肿瘤坏死因子（TNF）家族包括TNF-α（TNFα）、TNF-β（TNFβ）、CD40配体（CD40L）、Fas配体（FasL）、TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）和LIGHT等，它们是参与生理过程、系统炎症、肿瘤溶解、细胞凋亡和急性期反应启动的最重要的细胞因子。

1. TNF-α

肿瘤坏死因子-α（TNF-α），也称为TNF超家族成员2（TNFSF2），主要由单核-巨噬细胞产生，是一种多功能细胞因子，在先天免疫和适应性免疫以及免疫细胞的正常生理功能中具有公认的免疫作用，可刺激免疫反应的急性期。作为对病原体的反应，TNF-α是首先释放的物质之一，可以在许多器官中发挥作用。TNF-α刺激下丘脑促肾上腺皮质释放激素的释放，抑制食欲，并引发发烧。TNF增加血管舒张和血管通透性损失，通过调节趋化因子的释放，帮助淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞募集到炎症部位。

 

2. TNF-β

肿瘤坏死因子-β（TNF-β），也称为TNF超家族成员1（TNFSF1）或淋巴毒素 (LT-α) 。TNF-β主要由淋巴细胞表达，介导多种炎症、免疫刺激和抗病毒反应。TNF-β还涉及次级淋巴器官的发育。它在体外和体内对不同的肿瘤细胞具有细胞毒性。

 

3. CD40L

CD40配体（CD40L），也称为TNF超家族成员5（TNFSF5），是一种260左右个氨基酸的膜糖蛋白，在活化的CD4淋巴细胞上表达。在T细胞激活后不久开始表达CD40L。CD40L的天然配体是CD40，它是一种存在于B细胞、滤泡树突状细胞和巨噬细胞上的跨膜蛋白。CD40–CD40L相互作用在免疫反应的扩增和抗体的产生等过程中起着重要作用。

 

4. FasL

Fas 配体（Fasl），也称为TNF超家族成员6（TNFSF6），是一种跨膜蛋白，通常与其受体Fas（CD95）结合可促进程序性细胞死亡。也有研究显示FasL可能会促进部分细胞（如ASCs）的增殖，延迟其分化。

 

5. TRAIL

肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体Tumour necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL），也称为TNF超家族成员10（TNFSF10），是细胞凋亡的有力刺激因子，肿瘤细胞对TRAIL诱导的细胞凋亡明显比正常细胞更敏感。尽管TRAIL的肿瘤选择性活性的分子机制仍有待完全确定，但TRAIL途径仍是癌症治疗的很具吸引力的治疗靶点。

 

6. LIGHT

LIGHT，也称为TNF超家族成员14（TNFSF14），主要在活化的免疫细胞和一些肿瘤细胞上表达。LIGHT在肿瘤病变中募集和激活免疫细胞起到了关键的调节作用。

 

7. RANKL

核因子κ-B配体受体致活剂（Receptor activator ofnuclear factor kappa-B ligand, RANKL），也称为TNF超家族成员11（TNFSF11），是一种II型转膜蛋白，是破骨细胞分化激活的关键因子，高度表达在活化的T细胞或T细胞富集的器官，如胸腺和淋巴结。RANKL-RANK（RANKL受体）在骨代谢、失调和免疫系统中起着重要作用。小鼠或人类RANKL缺乏与骨密度异常增加和淋巴器官发生缺陷有关。

 

参考文献

·  The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics. Int J Mol Sci. 2021 Mar; 22(5): 2719..

·  Death by TNF: a road to inflammation.Nat Rev Immunol. 2023; 23(5): 289–303.

·  Activation of human polymorphonuclear neutrophil functions by interferon-gamma and tumor necrosis factors.J Immunol. 1985 Sep;135(3):2069-73.

·  FasL Promotes Proliferation and Delays Differentiation of ASCs.Jpn J Med. 2021; 4(1): 474- 483.

·  The TRAIL apoptotic pathway in cancer onset, progression and therapy.Nat Rev Cancer. 2008 Oct;8(10):782-98.

· TNFSF14: LIGHTing the Way for Effective Cancer Immunotherapy.Front Immunol. 2020 May 15:11:922.

· Oncolytic adenovirus encoding LIGHT (TNFSF14) inhibits tumor growth via activating anti-tumor immune responses in 4T1 mouse mammary tumor model in immune competent syngeneic mice.Cancer Gene Ther. 2020 Dec;27(12):923-933.

 

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